A hanseníase é uma doença negligenciada que permanece como um importante problema de saúde pública, mantendo índices de detecção acima do preconizado pela OMS para o controle da doença. Com o objetivo de entender melhor os mecanismos moleculares de patogênese e contribuir para o controle futuro da doença, este estudo buscou avaliar o papel de genes do locus do MHC de classe III: TNFA, LTA e BAT1 e nos genes de IL10 e FLI1 na hanseníase em uma população da Bahia. Foi utilizado o modelo caso-controle com casuística de 362 pacientes com hanseníase e 368 indivíduos controles sem a doença. Nessa coorte, foram genotipados nove marcadores genéticos (SNPs) e avaliada a expressão gênica das principais citocinas, TNF-α e IL-10. Mecanismos de regulação epigenética do gene de FLI1 na hanseníase per se foram avaliados pelo padrão de metilação do gene em células de pacientes, cultivadas sem estímulo e estimuladas com antígeno sonicado de M. Leprae em diferentes tempos. Não foram encontradas associações significantes entre a doença e os polimorfismos do MHC de classe III avaliados em TNFA, LTA e BAT1, e o mesmo ocorreu com os marcadores avaliados no gene de IL10 (p>0,05). A expressão do gene de TNFA ex vivo foi significativamente significativamente maior em pacientes quando comparados a controles sem a doença (p=0,002). Na análise deste gene considerando o SNP rs1800629 (-308 A/G), um marcador previamente associado à hanseníase em diferentes populações, observamos que indivíduos homozigotos para o genótipo G expressam mais o gene do que indivíduos carreadores do alelo A (GA+AA) (p=0,002). Estes resultados reforçam que, mesmo não diretamente associado a hanseníase nesta população, este marcador pode ter um papel indireto na regulação da produção de TNF-α na infecção pelo M. leprae. A expressão do gene de IL10 ex vivo foi maior em indivíduos com o fenótipo de reação hansênica tipo I (Reação reversa – RR), do que pacientes sem manifestações agudas da doença e significante em relação a controles (p=0,01). Análise do marcador no gene de FLI1 (rs7930515 G\C) revelou um maior risco para o desenvolvimento de reações hansênicas entre carreadores do alelo C (OR=1,53; 1.09 - 2.15 p=0,001) em comparação com alelo G. Nas análises subsequentes observamos que essa associação ocorre na presença de reação do tipo II (ENH) com risco de 1,89 vezes maior para o seu desenvolvimento entre carreadores do alelo C (OR=1,89; IC: 1.25-2.85; p=0,001) e associação negativa para a reação do tipo I (P>0,05). O polimorfismo avaliado no gene de FLI1, que impacta no caminho de cura de lesões na Leishmaniose em humanos, aparece reforçado como potencial marcador de doença na hanseníase e para o desenvolvimento de reação hansênica do tipo II. Sendo a hanseníase uma doença complexa este resultado pode contribuir para um melhor entendimento sobre a patogênese, e inspirar a investigação de novas vias importantes no processo de dano tecidual observado nessa doença.