Introdução: Doença do Espectro da Neuromielite Óptica (DENMO) é uma doença autoimune do sistema nervoso central, caracterizado clinicamente por surtos e remissões, acarretando incapacidade funcional. Taxas de recidiva de 44%-53% foram relatadas em pacientes com DENMO sob uso da Azatioprina (AZA) e 27-50% sob micofenolato mofetila (MMF). A predição de resposta insatisfatória pode ajudar a determinar quais pacientes têm maior probabilidade de se beneficiar dos tratamentos com anticorpos monoclonais desde o início. Objetivo: definir fatores preditores de resposta insatisfatória a AZA e MMF em paciente com DENMO. Material e métodos: estudo de coorte ambispectivo, pacientes advindos do ambulatório de neuroimunologia de Salvador, Brasil e do Walton Centre, Reino Unido. A AZA e MMF foram utilizadas por no mínimo seis meses em pacientes com diagnóstico de DENMO. O desfecho principal é resposta insatisfatória à terapia, caracterizada por aqueles que, no mínimo após 4 meses de uso do medicamento, apresentarem um surto grave (caracterizado por EDSS ≥ 6 ou um aumento ≥ 0,5 se o paciente já tiver EDSS ≥ 6 ou se apresentar déficit visual grave com acuidade visual < 20/200 em um olho ou acometimento bilateral) ou dois surtos não-graves em um ano. A análise de regressão de Cox foi utilizada para identificar fatores preditores desta resposta. Resultados: Foram incluídos 103 pacientes com DENMO, idade média de 38 anos, 83% do sexo feminino e 65% da etnia negra, com mediana de 2,5 anos de seguimento. Resposta insatisfatória a AZA ou MMF foi observada em 42% dos pacientes. Na análise multivariável, surto grave (RR 3,13; IC 95% 1,37-7,18, p = 0,007) ou taxa de surto anualizada ≥ 1 antes do início da terapia (RR 4,84; IC 95% 2,01- 11,65, p ≤ 0,001) foram fatores preditores de resposta insatisfatória. Os pacientes negros com DENMO tiveram um risco menor de resposta insatisfatória (RR 0,39, IC 95% 0,17-0,85, p = 0,019). Conclusão: surto grave e maior taxa de surto anualizada antes do início da AZA ou MMF foram associados com uma resposta insatisfatória a essas terapias. Esses achados podem auxiliar na definição precoce de terapias mais eficazes em pacientes com perfil de maior risco.