Pacientes com leishmaniose cutânea (LC) apresentam resposta inflamatória exacerbada associada a danos teciduais e desenvolvimento de úlceras. Nos últimos anos, foram observadas taxas mais elevadas de falha terapêutica ao antimoniato pentavalente, mas a razão subjacente permanece pouco compreendida. Nossa hipótese é que pacientes com LC apresentem uma diminuição dos mecanismos regulatórios, permitindo assim que a inflamação perdure e a úlcera se desenvolva. Os objetivos do presente estudo foi avaliar o papel da sinalização Notch, ativação do PPAR-y pela pioglitazona e as funções da PGE2 na resposta inflamatória de pacientes com LC causada por L. braziliensis. Nós inicialmente descobrimos que a sinalização via receptor Notch 1 protege os pacientes com LC contra a resposta inflamatória patológica, enquanto o composto JLK6, um inibidor seletivo da gama-secretase que não interfere na sinalização de Notch, demonstrou diminuir a resposta inflamatória in vitro, sem alterar a carga parasitária nos monócitos após 72 horas. Posteriormente, mostramos que ativação do PPAR-γ pela pioglitazona, alterou o perfil dos monócitos para M2, diminuiu a resposta inflamatória sem afetar a morte da L. braziliensis por monócitos de pacientes com LC. Por fim, descobrimos que o aumento da COX2/PGE2 está associado à gravidade da doença e à falha terapêutica na LC. Além disso, a neutralização da COX-2 pelo NS398, um AINE seletivo, aumentou a capacidade dos macrófagos em matar a L. braziliensis, diminuindo assim a produção de citocinas inflamatórias. Juntos esses achados revelam as vantagens de inibir o complexo gamma-secretase com o composto JLK6 sem interferir na sinalização Notch, ativar o PPAR-y com a pioglitazona e inibir a síntese de PGE2 por meio da neutralização da COX-2 com composto NS398. Tornando esses três compostos fortes candidatos a terapia adjuvante da LC.